Prostatakrebs fortgeschrittenes Medizinisches Wissen

Prostatakrebs, Seminar für fortgeschrittenes Medizinisches Wissen.

Prostatakrebs selbsthilfeDiagnose, Therapie und viel mehr.
In diesem Artikel sind meine Notizen aus dem Seminar zusammengefasst:

Köln, 28,-30. August 2017     Seminarleiter: Dr. Stefan Machtens, Chefarzt der Urologischen Klinik des Marienkrankenhauses in Bergisch-Gladbach

Vom Jahr zu Jahr erkranken immer mehr Menschen  an Krebs, bis zum Jahr 2030 werden es um die 30% sein.

Die Harnröhre in der Prostata hat keine Wand, die Harnröhre geht direkt in die Prostata, keine Wand dazwischen.
Die Prostata besteht aus zahlreichen Drüsen, Bindegewebe und Muskelfasern und umhüllt den Beginn der Harnröhre. Der Samenleiter und der Ausführungsgang der Samenblase bilden zusammen Spritzkanälchen, das durch die Prostata durchzieht und in die Harnröhre mündet.

Nach einer  tripple Hormonblockade (dreifache) können sich auch aggressive Tumore entwickeln.

Sport hilft gegen Krebs aber erst ab 4 Std. starken Aktivitäten, zum Beispiel 4 Std Laufbahn pro Woche.

Auswahl der Therapie bei Vergrößerung wird meistens durch die Größe der Prostata bestimmt. Der Grund dafür ist die benötigte Zeit  für die OP (time is money).
Lasertherapie der Prostata  mit HOLEP – Holmium Laser wird das Prostatagewebe zuerst in der Blase gesammelt und dann entfernt, so dass nachträglich möglich ist das Prostatagewebe vom Pathologen zu untersuchen.
Bei einer Lesertherapie mit Vaporisation (Gewebeverdampfung) wie mit Grünlicht ist das nicht möglich.

Wesentliche Neuerungen Aktualisierung 2017 der S3-Leitlinie (Version 5)

  1. In der Primärdiagnostik sollte nach negativer systematischer Biopsie eine Bildgebung mittels MRT und ggf. gezielte plus systematische Biopsien erfolgen, deren Ergebnis über weitere invasive Interventionen und weitere Bildgebung entscheidet (siehe Empfehlungen 4.13, 4.14, 4.17).
    In der MRT und gezielten Biopsie werden signifikante Karzinome verfehlt, wie auch die systematische Biopsie einen relevanten Anteil nicht detektiert (im Bereich von 20%). Die Kombination aus MRT-gestützter, gezielter plus systematischer Biopsie erreicht bessere Detektionsraten als die jeweiligen Methoden allein.
  2. Vor Einschluss in die Aktive Überwachung sollte eine Bildgebung mittels MRT erfolgen (siehe Empfehlungen 4.18, 5.9).
  3. Die perkutane Strahlentherapie soll in IMRT-Technik unter Einsatz bildgeführter Techniken (IGRT) durchgeführt werden (siehe Empfehlungen 5.19, 5.45).
  4. Bei lymphknotenpositivem Prostatakarzinom nach radikaler Prostatektomie und Lymphadenektomie kann eine adjuvante Bestrahlung in kombination mit einer hormonablativen Therapie angeboten werden (siehe Empfehlung 5.61).
  5. Bei hormonsensitivem, metastasiertem Prostatakarzinom sollte zusätzlich zur Androgendeprivation eine Chemotherapie mit Docetaxel oder eine ergänzende antihormonelle Therapie mit Abirateron (off-Label) empfohlen werden (siehe Empfehlungen 6.17 – 6.21).
  6. Bei kastrationsresistentem, progredientem Prostatakarzinom sollte bei asymptomatischen Patienten bzw. kann bei symptomatischen Patienten als Erstlinientherapie Abirateron oder Enzalutamid angeboten werden (siehe Empfehlungen 6.32, 6.36).
  7. Bei kastrationsresistentem, progredientem Prostatakarzinom kann nach Ausschöpfen der empfohlenen Therapieoptionen ein Therapieversuch mit Lutetium-177-PSMA angeboten werden (siehe Empfehlung 6.45).
  8. Im Hormonnaiven Stadium sollten zur Prävention von Komplikationen bei Knochenmetastasen Bisphosphonate nicht eingesetzt werden (siehe Empfehlung 6.50).
    Die Wirkung von Denosumab in diesem Stadium kann derzeit nicht beurteilt werden.
    6.51  Zur Prävention von Komplikationen bei Knochenmetastasen im kastrationsresistenten Stadium soll der monoklonale Antikörper Denosumab oder als Bisphosphonat Zoledronsäure unter Aufklärung von Nutzen und Schaden angeboten werden.
  1. Während einer Hormonentzugstherapie sollen rehabilitative Maßnahmen mit Elementen der Bewegungstherapie empfohlen werden (siehe Empfehlung 7.8).

Jede Langzeittherapie  wie Hormonblockade ist mit langzeitigen Nebenwirkungen verbunden.

Anfrage an Krankenkasse  für eine individuelle Behandlung: 
ein individueller Antrag soll begründen, warum die bevorzugte Behandlung  „für mich“ gut oder hilfreich sein kann/ist.

DRU Rektale Untersuchung
soll nur im Liegen durchgeführt werden, sonst ist der Prostata-Bereich angespannt und nicht tastbar.   Für diese Untersuchung soll der Arzt bereits gut erfahren sein, um die Veränderungen in der Prostata zu spüren.

Inkontinenz gibt es oft schon vor der Prostata-OP (besonders bei Männer ab ca. 70 Lebensjahren).
Nach einer Prostataentfernung  sind nach der OP  ca. 50% der Männer inkontinent, nach einem Jahr sind es noch ca. 18%.
Auch beschädigte Nerven und Muskeln wie Schließmuskel können sich mit der Zeit regenerieren, auch noch nach mehreren Jahren.

Diagnostik

Bei der Diagnose von Prostatakrebs werden immer öfter fortgeschrittene Befunde Diagnostiziert.

Bei einer Biopsie über die Haut (über Damm) werden teilweise andere Areale der Prostata geprüft als durch den Enddarm.
Eine Biopsie durch die Haut ist manchmal nicht ausreichend.
Eine Biopsie über Damm verursacht weniger Nebenwirkungen.
Die Harnrohre geht durch die Prostata nicht gerade, eher wie ein Bogen.

Verschleppung von Prostatakrebs-Tumorzellen nach Biopsie:
Untersuchung  mit CTC-Test (Cell Search-Test), Suche nach Zirkulierenden Tumorzellen im Blut hat gezeigt, dass die PK Tumorzellen ca. 48 Stunden im Blut sichtbar waren, dann sind sie verschwunden, haben keine Metastasen gebildet.
Bei anderen Krebsarten kann es anders sein.

Im Ultraschall ist ein Prostatakrebs schwer zu erkennen, da das Abbild im Ultraschall ähnlich ist wie bei einer Vergrößerung.
Auch in CT sind die Änderungen in der Prostata nicht gut sichtbar, fast überhaupt nicht. Deswegen für die bildgebende Prostata Untersuchung soll MRT verwendet werden.

Mit Ultraschall ist möglich nur ca. 15%  der Tumore in der Prostata zu finden.
HistoScanning, ein neues (seit 2008), ultraschallbasiertes Diagnoseverfahren wird nicht mehr verwendet, da damit ca. 50% der Tumoren nicht entdeckt wurden.  

Eine MRT Untersuchung der Prostata:
Es solle zu mindestens eine multiparameter MRT mit T2 Gewichtung sein. Mit T2Gewichtung bezeichnet man eine Kontrastdarstellung von MRT-Bildern. Es werden inzwischen weitere MRT Verfahren entwickelt und erprobt wie MRT-Spectroscopy, MRT mit Kontrastmittel, mit der Diffusions-Wichtung.

In der Zukunft wird vermutlich die Gleason Score Analyse durch eine genetische Analyse ersetzt.

Bei MCRPC (metastasierter kastrationresistente Prostatakrebs)  solle jede 6 Monate eine radiologische Untersuchung durchgeführt werden.
Mit PSMA-PET-CT werden ca. 92% der Tumorzellen im Körper entdeckt,  
mit mpMRT + PSMA-PET werden ca. 98% der Tumorzellen entdeckt.
Z.B. Lymphknoten Metastasen sind nicht immer sichtbar. und nicht alle Prostatakrebs Zellen  besitzen PSMA.
Mit PSMA-PET werden ca. 40% Lymphknotenmetastasen falsch diagnostiziert.
PSMA ist die Abkürzung für Prostata Spezifische Membran Antigen.
PSMA befindet sich vermehrt auf der Oberfläche von Prostatakrebszellen, aber nicht auf allen. Wenn PSMA fehlt, wird auch die PSMA-PET Untersuchung nicht erfolgreich. Tracer für PSMA-PET ist Gallium-68.
In keinem Land in der Welt werden so viele PSMA-PET Untersuchungen durchgeführt wie in Deutschland.

Für Freigabe von Medikamenten werden in Studien oft wenig genaue Untersuchungen durchgeführt. Zum Beispiel für Xofigo Einsatz ist eine Knochenszintigraphie und ganzkörper-CT notwendig. PSMA-PET ist nicht relevant.

Behandlung Prostatakrebs

Eine aktive Überwachung wird mit Gleason Score 7 nicht mehr möglich.

Prostatakrebs  Rezidiven entstehen oft in Samenblasen, deswegen ist besser bei einer Prostata-OP auch die Samenblasen zu entfernen.

Lokale (fokale) Therapien in der Nähe von Apex (die Spitze der Prostata, liegt am Übergang in die Harnröhre) sind sehr kompliziert (z.B. HIFU, Cyberknife, Nanoknife (elektronisches Skalpell, dabei werden Krebszellen in der der Prostata durch starke örtlich begrenzte elektrische Felder selektiv Zerstört)).   
Bessere Ergebnisse erzielt man mit Brachytherapie, wobei die Nadeln (Seeds) werden zusammengebunden, so dass keine verloren gehen.
Brahytherapie hat sich weiter entwickelt und verursacht weniger Nebenwirkungen als Bestrahlung von außen.    
Am besten Brachy und danach Bestrahlung von außen mit 45 Gray.

! Nach einer HIFU Behandlung entstehen  bei 30% der Patienten nach 2 Jahren Rezidive an der gleicher Stelle.
Auch nach TOOKAD Therapie (Lichtleiter werden in die Prostata eingeführt sowie das Medikament namens TOOKAD® Soluble intravenös injiziert. Das Medikament wird dann lokal mit Licht aktiviert) entstehen mit der Zeit zu viele Rezidive.

Neue, nicht etablierte Behandlungsmethoden, wie z.B. IRE (nanoKnife) oder Protonenbestrahlung werden nur während kontrollierten Studien durchgeführt.

Bei  einer Prostataentfernung wird manchmal der Mittellappen  nicht entfernt, da der von Chirurgen nicht gesehen wird. Der Mittellappen liegt  hinter der Harnröhre gelegenen Anteil, der sich weit in das Blaseninnere vorwölben kann.

Die Nervenbahnen, das Nervennetz  an der Prostata sind mit der Auge nicht zu sehen, sind zu fein. Bei einer OP mit DaVinci wird die Prostata auf dem Bildschirm vergrößert dargestellt.

Jeder Mensch ist anatomisch anders, es kann bei einigen Männern schwierig sein den Schließmuskel nicht zu beschädigen.
Der Tumor kann sich auch im Schließmuskel befinden.

Die Martini Klinik in Hamburg ist die größte Prostata Klinik in Europa, hat deswegen die meiste Erfahrungen und die höchste OP-Zahl.
! Eine Prostata-OP solle am besten in großen Zentren durchgeführt werden.

Bei einer Bestrahlung der Prostata wird ein Sicherheitsabstand zu anderen Organen auf 5 cm. Gesetzt.
Eine Bestrahlung mit Protonen, Langzeiterfahrungen zeigen als Nebenwirkung bisher ungeahnte Tiefenwirkung. Ist also nicht so Nebenwirkungsfrei wie bisher von Radiologen vermutet wurde.
Für fast jede  Therapie gibt es Beispiele für gute und schlechte Verläufe und Ergebnisse.

Bestrahlung der Prostata wird inzwischen mit höherer Dosis, bis 82 Gray durchgeführt. Die neu erreichbare Genauigkeit verursacht weniger Nebenwirkungen.
Bestrahlung der Prostataloge kann auch starke Nebenwirkungen verursachen, wie Inkontinenz, rektale Blutungen, urethrale Strikturen (narbige Verengung der Harnröhre) bei 17,8% der Patienten.

Intermittierende Hormonblockade verlängert das Leben nicht, umgekehrt, kann das Leben verkürzen. Auch kein Vorteil bei Entstehung von Resistenz.
SWOG-Studie: nach 10 Jahren nicht intermittierende Patienten lebten um 7 Monate länger.

Bei 30% Patienten nach 2 Jahren der Hormonblockade, bei Unterbrechung steigt das Testosteron nicht mehr.

Denosumab (XGeva), bei 60 mg pro Monat (Spritze mit 120mg jede 2 Monate) entsteht keine Kiefer Nekrose.

Sipuleucel-T, Provenge,  (ein Impfstoff, Vakzine) entwickelt in der USA für Patienten mit MCRPC mit wenig Symptomen wirkt für nur ca. 4 Monate und kostet ca. 220.000$.
In Europa ist nicht zugängig.

Lebensverlängerung durch eine Therapie um 3 bis 4 Monate ist bei anderen Krebsarten ein großer Erfolg z.B. bei Bauchspeicheldrüsenkrebs.

Chemotherapie mit Docetaxel bei 2-Wochen-Zyklus verursacht weniger Nebenwirkungen als bei 3-Wochen-Zaklus. Dosis jede 3 Wochen 75 mg/m2 .
Chemotherapie mit Cabazitaxel reicht es 20 mg/m2  (Vorgabe 25 mg/m2) jede 3 Wochen. Weniger Nebenwirkungen, weniger PNP (Polineuropathie).
Chemotherapie mit Cabazitaxel kann oft noch wirken, wenn Docetaxel nicht mehr wirkt.

Bei Therapie mit Medikamenten wichtig ist die Zulassungsstudien zu berücksichtigen.
Z.B. Abiraterone nur bei Patienten mit weniger Symptomen.
Chemotherapie mit Docetaxel sollte innerhalb der ersten Monate nach Beginn der Hormontherapie begonnen werden.

Abiraterone und Enzalutamid sind nicht zugelassen bei Prostatakrebs mit zahlreicher  Symptomatik.
Wichtig:  Behandlung mit Abiraterone + Enzalutamid  gleichzeitig wirkte in aktuellen Studien schlechter als Abiraterone alleine, haben sich mehr Resistenzen gebildet.
Vermutung: Enzalutamid hat die Resistenzen verursacht.
Empfehlung: Behandlung zuerst mit Abiraterone anfangen.
Idee: zuerst Abiraterone, dann Enzalutamid, dann Chemotherapie, dann kann eventuell Abiraterone/ Enzalutamid wieder wirken.
Oder Niclosamid, oder Metformin.
 Niclosamid, das seit rund 60 Jahren als Medikament gegen Bandwürmer eingesetzt wird, wirkt offenbar auch gegen Metastasen.
Metformin  wird bei Patienten mit Diabetes eingesetzt:  eine Studie aus dem Jahre 2009 zeigt ein erniedrigtes Risiko für Krebsmortalität unter Diabetespatienten, die mit Metformin behandelt wurden

Xofigo, Alpharadin (bei Knochenmetastasen), wenn die Wirkung nachlässt, ist möglich die Therapie zu wiederholen.
In der neuen S3-Leitlinie: Punkt 6.49:  Radionuklide können bei multiplen Knochenmetastasen im kastrationsresistenten Stadium zur Schmerztherapie eingesetzt werden. Die Therapie mit Radium-223 führt bei Patienten in gutem Allgemeinzustand ohne Nachweis viszeraler Metastasen zu einer Verlängerung der Überlebenszeit

Über die Wirksamkeit und Nebenwirkungen von einer PSMA-Therapie gibt es zurzeit noch sehr wenige Daten. Es gibt keine Langzeit Erfahrungen.

Operative Entfernung von Metastasen wird bei Prostatakrebs nur selten durchgeführt, bei Nierenkrebs gehört zum Standard.
Bei PK ist aber auch möglich, oft sinnvoll, bei Symptomen wird von der Krankenkasse bezahlt.
Wenn der behandelte Arzt die Entfernung von Metastasen nicht empfiehlt, soll man sich an einen anderen Arzt oder Klinik wenden. Chirurgen operieren gerne, wichtig ist eine gute Begründung.

Dexametason (verwand mit prednisolon, Cortison) ein Glucocorticoid, wirkt entzündungshemmend, kann auch PSA-Wert senken und die Stimmung verbessern. 

Vorsicht mit Methadon !

Methadon kann sich im Körper einsammeln und so auch schädlich sein. Das bedeutet, bei Therapie soll die Menge an Methadon regelmäßig kontrolliert werden. Lokal fortgeschrittene Prostatakrebs, Definition nach Epstein: bis zu 3mm große Tumor außerhalb der Prostata. Rezidive können nach der Erstbehandlung auch noch nach 10, sogar nach 20 Jahren auftreten.

Index Tumor.
Prostatakarzinom ist ein sehr heterogen, das heißt es gibt in der Prostata mehrere homogene Tumore, die unterschiedliche Eigenschaften aufweisen.
Bei einem gestorbenen Patient wurden nach der Obduktion 7 verschiedene Genmutationen gefunden. Der schlimmste Tumor, der für die Metastasen im ganzen Körper verantwortlich war, hatte die Aggressivität entsprechende dem Gleason score 6.
Man spricht in diesem Fall über einen Index Tumor.
Index Tumor ist der Anteil von Karzinom, der aggressiv ist und Metastasen bildet. Es kann ein sehr kleines Areal in der Prostata sein.
Es  muss in der Zukunft  eine neue Diagnostik entwickelt werden, um die Areale zu entdecken.

Es wäre auch Biopsie von Metastasen sehr sinnvoll, um die Mutationen zu beurteilen und den Tumor besser zu behandeln.

Bei BRCA Mutationen  ist möglich mit Medikament Oliparib zu versuchen. (BRCA Test kostet aktuell 2.500€)  => neue Studie:  PROfound

PROfound:  Olaparib Studie AstraZeneca 
EudraCT Nummer: 2016-000300-28,   Studiencode D081DC00007

Eine offene, randomisierte Phase-III-Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Olaparib (Lynparza ™) im Vergleich zu Enzalutamid oder Abirateronacetat bei Männern mit metastasierendem kastrationsresistentem Prostatakarzinom, bei denen eine vorherige Behandlung mit einem neuen hormonellen Wirkstoff versagt hat  und die homologe Rekombinationsreparatur-Genmutationen aufweisen (PROfound).

Für die Studie als Voruntersuchung wird die entfernte Prostata oder Biopsie-Stanzen nach Genmutationen untersucht, wie BRCA1/2.

Neuroendokrine Zellen bei Prostatakrebs.
Das neuroendokrine Prostatakarzinom (NEPC) ist eine androgenunabhängige Variante des Prostatakarzinoms. Prognose: 7 Monate.
Zum Beginn von Prostatakrebs ca. 2% der Zellen sind hormonunabhängig.

In einer amerikanischen Studie vom Jahr 2015 wurden Metastasen bei CRPC punktiert.
Bei etwa ein Drittel der Patienten, wurden Zellen entdeckt, die andere pathologische und genetische Eigenschaften haben, als das bisher bekannte kleinzellige oder neuroendokrine Karzinom.  Sie haben dieser Pathologie den Namen Intermediate Atypical Carcinoma (IAC) gegeben.
Die Therapie solle sich auf die Veränderungen richten.
Z.B. Ersttherapie  mit Docetaxel + Carboplatin
Zweitlinie: Etoposide + Cisplatin 

 

Folgende Folie von Akademischen Lehrkrankenhaus der Universität Köln zeigt Fortschritt von Behandlungsmethoden bei fortgeschrittenen Prostatakrebs:

Entwic klung Therapie Prostatakrebs

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